2003〜2004年にTVアニメ化されたことを機にさらに話題となった荒川弘の伝奇アクションコミック『鋼の錬金術師』を再アニメ化。前作の続編ではなく、最初から物語が描かれている。
　逝去した母トリシャをよみがえらせるため、禁忌を冒して錬金術に挑んだエドワードとアルフォンスの幼き兄弟。だがその結果、エドは右腕と左足を喪失、そしてアルも精神のみを鎧に残して肉体を失った。やがて義手義足を得たエドは、アメストリス国家の軍人ロイからの示唆を受け、国家錬金術師の資格を手に入れるまで修行。兄弟はロイたちとの協力体制を保ちながら、人々を脅かす怪事件と対峙する。
　前作と同じくボンズが制作。前作の作画や演出などに参加していた入江泰浩が本作の監督に就任している。アニメ独自のキャラクターとしてアメストリス転覆を企てる敵役アイザックが設定された。